Patentamiento de polimorfos en el Perú: caracterización de la materia reivindicada a través del patrón de difracción de rayos X

¿Qué son los polimorfos?

Los medicamentos son productos que comprenden en su composición una serie de elementos, siendo el compuesto o principio activo aquel que dota a los mismos de la acción farmacológica que buscará tener efectos sobre su usuario. Muchos de los compuestos farmacológicamente activos en estado sólido poseen la capacidad de cristalizar en diferentes estructuras cristalinas, dependiendo de las condiciones naturales o artificiales a las cuales son expuestas. Esta capacidad es conocida como polimorfismo y cada una de las diferentes estructuras cristalinas en las cuales se pueda presentar un determinado compuesto representa un polimorfo.[i]

Pese a que los polimorfos de un compuesto tienen la misma estructura química, cada uno de ellos exhibe propiedades fisicoquímicas diferentes. Algunas de estas propiedades resultan particularmente ventajosas para superar diversos inconvenientes técnicos, relacionados a, por ejemplo, la estabilidad física o química del medicamento durante periodos prolongados de almacenamiento a diferentes condiciones de temperatura y humedad relativa, la solubilidad o velocidad de disolución, la granulometría de partículas, entre otros aspectos, que tienen un impacto en el procesamiento, formulación y biodisponibilidad de fármacos.[ii]

Protección de polimorfos por medio del régimen de patentes

En el Perú, el régimen de patentes es regulado por la Decisión 486 de la Comisión de la Comunidad Andina, cuyo artículo 14 dispone que podrá otorgarse patentes tanto para productos como para procedimientos, en todos los campos de la tecnología. Por supuesto, en la medida que un polimorfo brinde una solución vinculada a aspectos como los antes descritos y sea resultado de la actividad creativa o transformadora del ser humano, podrá ser objeto de una patente.

Cabe indicar que un determinado compuesto activo en estado sólido puede presentar a su vez diversas formas cristalinas, cada una de las cuales podrá ser materia de una solicitud de patente independiente.

El régimen de patentes exige que toda invención sea suficientemente divulgada a efectos de que cualquier versado en la materia pueda comprender y reproducir la misma, ello como contraprestación al derecho de exclusividad que generará la patente. En el campo particular de los polimorfos, se debe señalar que los cristales se forman por la unión de las moléculas que se organizan de forma simétrica, generando una red tridimensional elemental que se repite de manera periódica. Esta red tridimensional elemental es conocida como celda unitaria, y el conjunto de celdas unitarias repetidas de manera periódica y ordenada forman la red cristalina. Los elementos que componen una celda unitaria se llaman puntos de red y en cada punto de red pueden encontrarse una o varias moléculas. Además, las moléculas en la celda unitaria se mantienen unidas mediante diferentes fuerzas de interacción, principalmente fuerzas electrostáticas, fuerzas de Van der Waals y enlaces de hidrógeno.[iii]

Por lo anterior, se puede afirmar que los compuestos cristalinos presentan un patrón de difracción de rayos X no difuso y bien definido, por lo cual la técnica de difracción de rayos X representa la herramienta analítica más importante que permite reconocer un polimorfo.[iv] Así pues, cumpliendo el propósito divulgativo que tiene el capítulo descriptivo de la solicitud de patente, este , cuando menos, habrá de revelar el difractograma respectivo para que el polimorfo cristalino materia de la solicitud se encuentre suficientemente descrito. Además, el difractograma cumplirá un papel muy importante con relación al alcance de protección de la patente, que se define por las reivindicaciones, dado que permitirá verificar si la cantidad de picos que son citados en éstas es suficiente para definir el polimorfo cristalino cuya protección es solicitada. También resultará conveniente adjuntar en la descripción cuadros (por cada difractograma) que describan las posiciones de los picos (en ángulos 2θ) con sus respectivas intensidades relativas.

Conociendo la relevancia que tiene el patrón de difracción de rayos X para la divulgación del polimorfo, corresponde determinar cómo este debe ser plasmado en las reivindicaciones, de manera que el polimorfo goce de una adecuada protección.

Caracterización de la materia reivindicada

No existe mucha discusión en que la caracterización de la materia reivindicada se puede efectuar a la luz de los ángulos 2θ, cuya definición se basa en la posición de los picos revelados en el difractograma correspondiente. Además, donde podría no haber un acuerdo unánime es en qué o cuántos de estos picos deben figurar en una reivindicación para concluir que esta describe sin punto de discusión el desarrollo tecnológico cuya protección es solicitada.

Si se resguardara la mayor minuciosidad en la descripción del polimorfo se podría exigir que este se encuentre descrito por todos y cada uno de los picos que revela el difractograma, lo que podría conducir a que, no en pocos casos, sea caracterizado por un amplio número de picos.  Ahora bien, no debe dejar de tenerse en cuenta que si bien una fórmula como la antes señalada promueve una definición exhaustiva de la invención, ello puede traer como correlato una dificultad cuando, una vez otorgada la patente, su titular pretenda demostrar la existencia de una infracción a sus derechos.

En efecto, si se tiene en consideración que, de acuerdo con el artículo 51 de la Decisión 486, el ámbito de protección de una patente está dado por el tenor de las reivindicaciones. Entonces, a efectos de demostrar la comisión de una infracción, el titular de la patente tendría que demostrar que el producto objeto de cuestionamiento presenta, por lo menos, todos los picos declarados en la reivindicación principal; no obstante, es altamente probable que ello no pueda ser llevado a cabo en los hechos, ya que lo más factible es que los exámenes que dicha parte desarrolle sean realizados sobre la base del producto final que la posible infractora introduce en el comercio y no sobre el principio activo en su forma pura, en tanto resultará difícil que tenga acceso a éste último.

Lo indicado traerá como consecuencia que los exámenes no sólo presenten los picos del principio activo empleado sino los de los demás ingredientes incluidos en el producto final, tales como otros principios activos, excipientes, entre otros. Debe tenerse en cuenta pues que los difractogramas de los excipientes se superpondrán con los del polimorfo en cuestión, lo que no es banal si se considera que usualmente muchos de los excipientes son materiales amorfos, los cuales exhiben picos de gran anchura angular que solaparán ciertos picos del polimorfo en cuestión, sobre todo los de baja intensidad, de modo que esos picos solapados no serán percibidos. Por otra parte, alguno de los excipientes cristalinos podría exhibir al menos un pico muy cercano al del polimorfo en cuestión, de modo que el pico del polimorfo también podría pasar desapercibido. En consecuencia, existe una alta posibilidad de que los resultados de los exámenes muestren la superposición o solapamiento de picos de diversos componentes y que, como consecuencia de ello, no se pueda determinar cuáles son los picos que corresponden al polimorfo en cuestión y cuáles no.

A la luz de lo señalado anteriormente, resulta importante determinar si es que la caracterización de un polimorfo en el capítulo reivindicatorio debe ser realizada incluyendo todos los picos de difracción que éste presenta o si, por el contrario, bastaría que se incluya solo algunos de ellos y, de ser éste el caso, cuántos y cuáles.

Hasta principios de esta década, la autoridad de patentes en el Perú señalaba que este tipo de sustancias tenía que ser definido por al menos diez picos, ello sobre la base de lo consignado en la monografía <941> de la Farmacopea de los Estados Unidos de América (USP30, 2007), según la cual “es suficiente barrer más allá de los 10 reflejos más fuertes identificados en el Archivo de Difracción de Polvo”.[v] Ahora bien, esta aproximación presentaba algunos inconvenientes. En primer lugar, la Farmacopea constituye un documento que prevé estándares de calidad que deben presentar los medicamentos y sus materias primas, es decir, no constituye un documento que esté vinculado al régimen de patentes y, por tanto, no está dirigido a determinar cómo un polimorfo se encuentra claramente delimitado para estos fines, motivo por el que su uso no es recomendable para el propósito de establecer cuándo una reivindicación resulta clara. En segundo lugar, la citada monografía se refiere a la identificación de materiales cristalinos conocidos, tales como sustancias puras en calidad de materia prima, cuyo difractograma debe compararse frente al producido por un material de referencia o frente al difractograma del material cristalino archivado en el International Centre for Diffraction Data.  Por lo demás, no es posible afirmar de manera categórica que definir un polimorfo mediante diez picos asegure que luego no se vaya a presentar el problema de superposición de picos antes descrito.

Si bien el enfoque se ha flexibilizado y cada caso es analizado de acuerdo con sus particularidades, resulta necesario realizar una aproximación que brinde mayor certeza sobre la correcta caracterización de un polimorfo. En este contexto, se estima que el tenor de una reivindicación que reclame la protección de un polimorfo debe ser redactado de tal manera que asegure inequívocamente su identificación y que, al mismo tiempo, no afecte la capacidad probatoria que luego deberá ejercer el titular de la patente. A estos efectos, hay que considerar que los regímenes de patentes buscan preponderantemente que las reivindicaciones contengan las características técnicas esenciales de la invención y que, a su vez, permitan distinguirlas suficientemente del estado de la técnica. En este aspecto, es pertinente mencionar que, a nivel global, diversas solicitudes de patente sobre polimorfos han identificado los picos de difracción (expresados en ángulos 2θ) como “muy fuertes”, “fuertes”, “moderados”, “débiles” o “muy débiles” en función a las intensidades relativas que exhiben dichos ángulos de difracción. Así, se estima que una definición clara vendría dada por caracterizar los compuestos cristalinos, como mínimo, por todos los picos con intensidades relativas “fuertes” y “muy fuertes”, puesto que esto permitiría identificar inequívocamente al polimorfo objeto de la solicitud. Empero, cabe indicar que no existe en dichas solicitudes de patente un criterio uniforme que permita diferenciar cuándo los picos tienen intensidades relativas “fuertes” o “muy fuertes”, siendo ello muy variable y hasta subjetivo, como se muestra a continuación[vi]:

Ahora bien, a pesar de la variabilidad observada, se puede descartar los valores por debajo de 25% como “fuertes”, debido a la discrepancia que existe con las fuentes que las citan como “moderadas” e incluso “débiles”. Así, tomando como referencia aquellas intensidades relativas cuyos valores mínimos son de 25%, 27%, 30%, 32% y 37%, resulta viable afirmar que un pico de difracción sería considerado “fuerte” si su intensidad relativa es mayor o igual a 30%.

En este contexto, se entiende que un polimorfo que se encuentre identificado únicamente por las posiciones (ángulos 2θ) que presenten intensidades relativas iguales o mayores a 30%, resultaría claramente definido, al estar delimitado por los picos de más alta intensidad. Aún más, dicha caracterización permitiría diferenciar al polimorfo objeto de la solicitud de otros en el estado de la técnica. De esta forma, es incluso posible que un polimorfo se encuentre definido por menos de diez picos de difracción, siempre que sean todos sus picos de más alta intensidad.

Por último, cabría preguntarse qué pasaría si el difractrograma correspondiente revelase que sólo uno o dos picos tienen una intensidad relativa igual o mayor a 30%. Al respecto, cabe sostener que, si bien la delimitación basada en dichos picos permite señalar que el polimorfo se encontraría definido por sus características esenciales, es posible que tal caracterización no sea suficiente para diferenciar al polimorfo en cuestión de otros en el estado de la técnica cuyo patrón de difracción pudiese incluir esos uno o dos picos. Así, en estos casos, para permitir dicha diferenciación, debería complementarse dichos valores con el punto de fusión determinado por Calorimetría de Barrido Diferencial (DSC, siglas en inglés), que mide la entalpía de la transición de fusión asociada a la cristalinidad del polimorfo. Opcionalmente, también podría efectuarse la complementación por medio de los valores característicos del espectro Raman, del espectro IR (infrarrojo) o espectro RMN (resonancia magnética nuclear), por citar algunos.[vii]

[i] Martín et al. (2006): “Polimorfismo farmacéutico. Repercusiones industriales y farmacocinéticas”. OFFARM (2006), 25(8): 94–100.

[ii] Sánchez et al. (2007): “Relevancia del polimorfismo en el área farmacéutica”. Revista Mexicana de Ciencias Farmacéuticas (2007), 38(2): 57–76.

[iii] Fernández Jiménez, Daniel (2019): “Efecto de la morfología del API en los procesos farmacéuticos” Facultad de Farmacia, Universidad Complutense.

[iv] Prohens et al. (2007): “Polimorfismo en la industria farmacéutica”. El Farmacéutico (2007), 373: 58–68.

Caira, Mino R. (1998): “Crystalline polymorphism of organic compounds”. Topics in Current Chemistry (1998), Vol. 198: 164–208.

[v] Ver, por ejemplo, lo señalado en los exámenes de patentabilidad efectuados en los expedientes Nos. 1264-2011/DIN, 1428-2011/DIN y 1449-2012/DIN.

[vi] Ver, por ejemplo, las publicaciones WO 2010/072672, WO 2009/017452; WO 2008/108630, WO 2007/134038, WO 2007/134034, WO 2007/108754, WO 2007/044084, WO 2007/036717, WO 2007/004957, WO 2006/001753, WO 2005/058895, WO 2004/113284, WO 03/101991, WO 02/08212 y WO 98/54171.

[vii] Saucedo–Balderas et al. (2014): “Los cocristales farmacéuticos: conceptos generales”. An. Real Acad. Farm. (2014), 80(2): 265–273.